In de chemie verstaat men onder radicalen moleculen met een ongepaard electron, die hierdoor zeer reactief zijn en allerlei andere moleculen oxyderen. De meeste radicalen die in het lichaam voorkomen zijn afgeleid van zuurstof, de zogenoemde ‘reactive oxygen species’ (ROS). De belangrijkste ROS zijn het superoxide anion (O2-), het hydroxyl radicaal (HO·), singlet zuurstof (1O2) en waterstofperoxide (H2O2). Een reactie met ROS heet een oxydatie.
Biomoleculen en oxydatie
Alle biomoleculen zijn gevoelig voor beschadiging door oxydatie. Dit geldt vooral voor meervoudig onverzadigde lipiden, maar ook voor eiwitten, DNA, RNA en suikers. Beschadiging van lipiden tast de integriteit van cellulaire membranen aan, maar dit kan meestal worden hersteld door vervanging van de beschadigde lipiden. Beschadigde eiwitten, daarentegen, verliezen hun activiteit. Verwijdering en vervanging van beschadigde door nieuwe eiwitten kost relatief veel tijd en energie. Oxydatieve beschadiging van DNA leidt tot kritische defecten in de cellulaire homeostase, die aan dochtercellen kunnen worden doorgegeven. Suikers zijn betrekkelijk ongevoelig, behalve de structurele suikerpolymeren in bindweefsel en kraakbeen.
Veroudering: oxydatie-frustratie
De vele, meer of minder zichtbare symptomen van veroudering (vertraagde celdeling en reparatiecapaciteit, verminderde afweer, afname spier- en botmassa en vergrijzing, maar ook verouderingsgerelateerde aandoeningen zoals de ziektes van Parkinson en Alzheimer), zijn grotendeels het gevolg van oxydatieve beschadigingen van biomoleculen. Men kan het vergelijken met een ijzeren construct, dat langzaam oxydeert (roest), waardoor het functioneren onherstelbaar aangetast wordt. Dit proces kan worden vertraagd door oxydatieremmende bestanddelen (anti-oxydanten).
ROS kunnen het lichaam binnenkomen via de lucht of met het voedsel en gevormd worden door UV en Röntgenstraling, maar de meeste ROS worden door het lichaam zelf gegenereerd. ROS worden bijvoorbeeld gebruikt bij de vernietiging en fagocytose van necrotische cellen en bacteriën. De belangrijkste, constante bron van ROS is een nevenreactie van de ATP synthese in de mitochondrieën. Om de destructieve effecten van ROS te ontkrachten beschikt de cel over een scala van anti-oxydanten. Dit zijn moleculen die met een directe reactie ROS onschadelijk maken, zoals melatonine en de vitamines C en E. Ook zijn er enzymen die ROS omzetten in minder schadelijke producten. De belangrijkste daarvan zijn superoxide dismutase (SOD), catalase en glutathion peroxidase.
Ondanks deze bescherming stapelen beschadigingen zich langzaam op, met name in cellen die niet meer kunnen delen. Dit resulteert onder meer in ophoping van onverwerkbaar afval zoals lipofuscine, het verouderingspigment van de levervlekken in de huid. Eiwitstapeling leidt tot een steeds slechter functionerende cel (hiervoor wordt de term ‘senescence’ gebruikt), waardoor ook de gereguleerde celdood, apoptose, niet goed meer werkt.
Verhoogde inname van anti-oxydanten lijkt niet te leiden tot verhoging van de maximale levensduur, maar verhoging van de ROS-omzettende eiwitten zoals SOD door transgene expressie wel, althans in de muis.
Calorische restrictie, de enige aanpak die de levensduur ook in primaten verlengt, wordt ook vaak gekoppeld aan verminderde ROS productie. Tot nu toe is echter alleen aangetoond dat calorische restrictie leidt tot verhoogde expressie van sirtuins. Deze enzymen reguleren onder andere de activiteit van genen die betrokken zijn bij de energiehuishouding van de cel en de stressrespons.
