De Biologie van Veroudering

De voorbeeldige veroudering van de rode bloedcel

Auteur: Giel Bosman

De veroudering van de rode bloedcel vormt een goed te bestuderen voorbeeld van een aantal aspecten van moleculaire en cellulaire veroudering.

De rode bloedcel is een zeer gespecialiseerde cel, die bijvoorbeeld geen kern en mitochondria bevat, met een hoog gehalte aan hemoglobine. Daarmee is de rode bloedcelvooral verantwoordelijk voor het vervoer van zuurstof van de longen naar de weefsels. Tussen het verschijnen en verdwijnen van de rode bloedcel in, respectievelijk uit de circulatie liggen bij de mens ongeveer 120 dagen. Aan dezefysiologische verwijdering van rode bloedcellenlijken specifieke mechanismen ten grondslag te liggen.

De afgelopen 30 jaar is gebleken dat rode bloedcellen, vlak voordat ze verdwijnen, herkend worden door het immuunsysteem. De daarvoor verantwoordelijke signalen op de buitenkant van de rode bloedcel ontstaan waarschijnlijk door generiekeverouderingsprocessen, zoalsbeschadigingvan biomoleculen door oxydatie en glycatie.Tijdens het constante binden en loslaten van zuurstof door hemoglobine ontstaat het superoxide anion en daardoor weer verschillende andere 'reactiveoxygen species' (ROS). De rode bloedcel heeft enzymen die ROS onschadelijk maken, maar omdat de rode bloedcel niet in staat is om nieuwe eiwitten te maken, raken op den duur steeds meer moleculen beschadigd. Dit meest belangrijke daarvan zijn hemoglobine en het 'band 3' eiwit in de celmembraan. Beschadiging van band 3 leidt tot een gedeeltelijk ontvouwenvan het eiwit en daarmee tot het verschijnen van een nieuw molecuul in de celmembraan, het 'senescentcell antigen'. De binding van specifieke antilichamen aan dit antigen resulteert in herkenning door macrofagen en daarmee in verwijdering van de oude rode bloedcel uit de circulatie.

Beschadiging van band 3 kan direct gebeuren door zuurstofradicalen, maar ook indirect door binding van beschadigd hemoglobine aan band 3 en/of activatie van proteases die band 3 afbreken. Waarschijnlijk worden deze proteases geactiveerd door een toename in de intracellulaire calciumconcentratie, als gevolg van beschadiging van specifieke componenten van de celmembraan.

Recent is gebleken dat dit mechanisme al gedurende het hele leven de rode bloedcel zorgt voor de verwijdering van beschadigd hemoglobine en band 3 in de vorm van blaasjes. De afsnoering van deze blaasjes door de membraan van de rode bloedcel is een direct gevolg van beschadigingen van band 3 moleculen. Op deze manier kan de rode bloedcel gedurende haar leven beschadigde moleculen lozen en daarmee voortijdige verwijdering voorkómen. Pas als er niet genoeg celmembraan meer beschikbaar is, wordt de hele cel verwijderd. Zo leidt beschadiging direct tot herkenning en verwijdering van de oude, niet meer functionelecelonderdelen en uiteindelijk tot verwijdering van de niet meer functionele cel.

Ontsporingen van dit fysiologische verouderingsmechanisme leiden tot versnelde verwijdering van rode bloedcellen en anemie. Dit leidt ook tot ongewenste reacties van het immuunsysteem. Dergelijke ontsporingen zijn niet alleen het directe gevolg van mutaties in hemoglobine en band 3, maar treden onder andere ook op tijdens het bewaren van rode bloedcellen in de bloedbank. Daardoor kunnen vooral bij chronisch getransfundeerde patiënten allerlei problemen onstaan, zoals autoimmuunreacties.

Gedurende hun leven in het lichaam en tijdens bewaren in de bloedbank worden rode bloedcellen ook steeds gevoeliger voor biologische stress. Dit leidt tot het verschijnen van fosfatidylserine aan de buitenkant van de cel. Dit fosfolipide, dat normaliter aan de binnenkant van de celmembraan zit, is een signaal dat betrokken is bij de verwijdering van cellen die in apoptose zijn. Bovendien speelt fosfatidylserine ook een rol bij de bloedstolling en verschillende vormen van ontsteking. Zo maken de processen die leiden tot verwijdering de rode bloedcel deel uit van de veroudering van alle cellen én van de ontsporingen daarvan bij ziekte. Omgekeerd kunnen afwijkingen in andere cellen, zoals die van het immuunsysteem, leiden tot een versnelde verwijdering van rode bloedcellen en daarmee gepaard gaande problemen.